我国科学家发现帕金森病新靶点 有望延缓病程
手抖、行动迟缓和肌肉僵硬……帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病。数据显示，全球帕金森病患病人数预计将从2015年的约700万增至2040年的约1300万。
近期，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院郁金泰团队等通过5年的临床和基础研究获得重要突破，在全球首次发现帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物。该全新治疗靶点和开发药物有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展，造福数百万患者。相关研究成果于2月21日在线发表于《科学》。
既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑的黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等认知障碍症状。
传统药物和手术治疗都只是针对帕金森病的症状进行治疗，不能延缓疾病进展。
郁金泰团队通过长达5年的潜心钻研，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现抑制其传播过程的候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，并证实了神经元膜受体蛋白FAM171A2是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。
研究团队进一步发现，在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。
基于这一发现，研究团队进一步利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是帕金森病研究领域的关键，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该成果探讨了一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。
此项研究成果有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期，通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。此外，后续开发靶向FAM171A2新药，有望补充目前在临床期改善运动症状限于补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系。
来源：科技日报
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